COVID и новые штаммы ГРИБОВ

Часть 1

Смертоносные грибы являются новейшей микробной угрозой во всем мире.

Эти патогены уже убивают 1,6 миллиона человек в год, и у нас почти нет средств защиты от них. Опасный грибок Candida auris быстро распространяется в больницах и других медицинских учреждениях, о чём Центры по контролю и профилактике заболеваний предупреждали. В этой статье объясняется, почему C. auris может быть таким смертоносным и кто подвержен наибольшему риску. В ней также описывается, почему этот патоген и другие смертоносные грибки распространяются по всему миру. Вернемся в прошлое... Шла четвертая неделя июня 2020 года, середина второй волны пандемии COVID в США. Число заболевших превысило 2,4 миллиона; число смертей от нового коронавируса приближалось к 125 000.

В своем домашнем офисе в Атланте Том Чиллер оторвался от электронной почты и провел руками по лицу и бритой голове. Чиллер — врач и эпидемиолог, а в обычное время — руководитель отдела в Центрах по контролю и профилактике заболеваний США, отвечающий за мониторинг угроз здоровью, связанных с грибками, такими как плесень и дрожжи. Он оставил эту специальность в марте, когда США начали осознавать масштабы угрозы, исходящей от нового вируса, когда Нью-Йорк был закрыт на карантин, а Центры по контролю и профилактике заболеваний США отправили почти всех своих сотрудников на удаленную работу.

С тех пор Чиллер был частью разочаровывающих и безуспешных усилий агентства общественного здравоохранения по борьбе с COVID. Его сотрудники работали с департаментами здравоохранения штатов, отслеживая случаи заболевания и смертельные исходы, а также предоставляя рекомендации регионам по мерам безопасности. Отмахнувшись от усталости, Чиллер снова сосредоточился на своей электронной почте. В ней было сообщение, отправленное одним из его сотрудников, которое заставило его выпрямиться и стиснуть зубы. Больницы в окрестностях Лос-Анджелеса, которые боролись с нашествием COVID, сообщали о новой проблеме: у некоторых их пациентов развились дополнительные инфекции, вызванные грибком Candida auris. Штат был в состоянии повышенной готовности. Чиллер знал о C. auris все — возможно, даже больше, чем кто-либо другой в США. Почти ровно четыре года назад он и Центры по контролю и профилактике заболеваний разослали в больницы срочное предупреждение, чтобы они были начеку. Грибок еще не появился в США, но Чиллер общался с коллегами из других стран и слышал, что произошло, когда микроб вторгся в их систему здравоохранения.

Он был устойчив к большинству из немногих доступных препаратов, которые можно было использовать против него. Он процветал на холодных твердых поверхностях и не боялся чистящих средств; в некоторых больницах, куда он попал, пришлось демонтировать оборудование и стены, чтобы победить его.

Он вызывал быстро распространяющиеся вспышки и убивал до двух третей заразившихся им людей. 75 000 человек в США ежегодно попадают в больницу из-за грибковых заболеваний. 8,9 миллиона человек наблюдаются амбулаторно.

Вскоре после этого прозвучало предупреждение о появлении C. auris в США. До конца 2016 года ею заразились 14 человек, четверо из которых умерли. С тех пор Центр по контролю и профилактике заболеваний отслеживал её распространение, классифицировав как одно из небольшого числа опасных заболеваний, о которых врачи и департаменты здравоохранения должны были сообщать в агентство. К концу 2020 года в 23 штатах США было зарегистрировано более 1500 случаев. А потом появился COVID, убивая людей, перегружая больницы и перенаправляя все усилия общественного здравоохранения на борьбу с новым вирусом, а не с другими опасными организмами.

Часть 2

Но с самого начала пандемии Чиллер беспокоился о возможном взаимодействии вируса с грибковыми инфекциями. В первых отчётах о случаях COVID, опубликованных китайскими учёными в международных журналах, говорилось о том, что пациенты были в катастрофически тяжёлом состоянии и нуждались в интенсивной терапии: их парализовало лекарствами, они были подключены к аппаратам ИВЛ, им ставили капельницы, они получали препараты для подавления инфекции и воспаления. Эти отчаянные меры могли бы спасти их от вируса, но препараты, подавляющие иммунитет, ослабили бы их естественную защиту, а антибиотики широкого спектра действия уничтожили бы полезные бактерии, которые сдерживают вторжение микробов.

Пациенты стали бы чрезвычайно уязвимы для любого другого патогена, который мог бы скрываться поблизости. Пока не появлялось никаких тревожных признаков того, что COVID способствует распространению смертельных грибков. Сообщения о случаях заражения поступали из Индии, Италии, Колумбии, Германии, Австрии, Бельгии, Ирландии, Нидерландов и Франции. Теперь те же смертельные грибки появились и у американских пациентов: первые признаки второй эпидемии, наложившейся на вирусную пандемию. И это был не только C. auris.

Другой смертоносный грибок под названием Aspergillus тоже начал наносить ущерб. «Это распространится повсюду, — говорит Чиллер. — Мы не думаем, что сможем сдержать это». Мы, скорее всего, воспринимаем грибы, если вообще о них задумываемся, как досадную помеху: плесень на сыре, грибок на обуви, которую мы задвигаем в дальний угол шкафа, грибы, появляющиеся в саду после сильных дождей. Мы замечаем их, а затем соскребаем или смахиваем с них пыль, не осознавая, что взаимодействуем с хрупкими краями паутины, которая связывает планету воедино.

Грибы составляют собственное биологическое царство, насчитывающее около шести миллионов разнообразных видов, от обычных знакомых нам дрожжей до диких экзотических видов. Они сильно отличаются от других царств. В отличие от животных, у них есть клеточные стенки; в отличие от растений, они не могут производить себе пищу; в отличие от бактерий, они хранят свою ДНК в ядре и содержат в клетках органеллы — особенности, которые делают их на клеточном уровне странно похожими на нас.

Грибы разрушают камни, питают растения, засеивают облака, покрывают нашу кожу и населяют наши внутренности — это в основном скрытый и неизученный мир, живущий рядом с нами и внутри нас.

Это взаимное сосуществование сейчас выходит из-под контроля. Грибы распространяются за пределы климатических зон, в которых они долгое время обитали, адаптируясь к окружающей среде, которая когда-то была для них враждебной, осваивая новые модели поведения, которые позволяют им переходить от одного вида к другому. В результате этих изменений, они становятся более успешными патогенами, угрожающими здоровью людей способами и в масштабах, которых они раньше не могли достичь. Наблюдение, выявляющее серьёзные грибковые инфекции, ведётся нерегулярно, поэтому любое число, вероятно, является заниженным. Но, по одной из широко распространённых оценок, во всём мире 300 миллионов человек заражены грибковыми заболеваниями, и каждый год от них умирает 1,6 миллиона человек — больше, чем от малярии, и столько же, сколько от туберкулёза. Только в США, по оценкам Центра по контролю и профилактике заболеваний, более 75 000 человек ежегодно госпитализируются из-за грибковой инфекции, а ещё 8,9 миллиона человек обращаются за амбулаторной помощью, что обходится примерно в 7,2 миллиарда долларов в год.

Часть 3

Для врачей и эпидемиологов это удивительно и тревожно. Согласно давней медицинской доктрине, мы защищены от грибков не только многоуровневой иммунной защитой, но и тем, что мы млекопитающие, у которых температура тела выше, чем предпочитают грибки. Более прохладные внешние поверхности нашего тела подвержены риску незначительных поражений — например, микозов стоп, дрожжевых инфекций, стригущего лишая, — но у людей со здоровой иммунной системой инвазивные инфекции встречаются редко. Возможно, из-за этого мы стали слишком самоуверенными. «У нас огромное слепое пятно», — говорит Артуро Касадеваль, врач и молекулярный микробиолог из Школы общественного здравоохранения Блумберга при Университете Джонса Хопкинса. — Выйдите на улицу и спросите людей, чего они боятся, и они скажут вам, что боятся бактерий, боятся вирусов, но не боятся умереть от грибов».

По иронии судьбы, именно наши успехи сделали нас уязвимыми. Грибы используют повреждённую иммунную систему, но до середины ХХ века люди с ослабленным иммунитетом жили недолго. С тех пор медицина научилась поддерживать жизнь таких людей, даже если их иммунная система ослаблена болезнью, лечением рака или возрастом. Также был разработан ряд методов лечения, которые намеренно подавляют иммунитет, чтобы поддерживать здоровье реципиентов трансплантатов и лечить аутоиммунные заболевания, такие как волчанка и ревматоидный артрит.

Сейчас живёт огромное количество людей, которые особенно уязвимы перед грибками. (Именно грибковая инфекция — пневмония *Pneumocystis carinii* — 40 лет назад, в июне, привлекла внимание врачей к первым известным случаям ВИЧ.) Не во всех случаях наша уязвимость связана с тем, что медицина так успешно сохраняет жизнь. Другие действия человека открыли больше дверей между миром грибов и нашим собственным миром. Мы расчищаем землю для выращивания сельскохозяйственных культур и поселений и нарушаем установившийся баланс между грибами и их хозяевами. Мы перевозим товары и животных по всему миру, и грибы путешествуют вместе с ними. Мы обрабатываем сельскохозяйственные культуры фунгицидами и повышаем устойчивость организмов, обитающих поблизости. Мы предпринимаем действия, которые приводят к потеплению климата, а грибы приспосабливаются, сокращая разрыв между предпочитаемой ими температурой и нашей, которая так долго нас защищала. Но грибы не вторглись на нашу территорию откуда-то извне.

Они всегда были с нами, пронизывали нашу жизнь, окружающую среду и даже наши тела: каждый день каждый человек на планете вдыхает не менее 1000 грибковых спор. Мы не можем отгородиться от грибного царства. Но учёные срочно пытаются понять, каким образом мы ослабили нашу защиту от микробов, чтобы найти более эффективные способы её восстановления.

Перед нами, людьми, стоит вопрос: почему мы чувствовали себя в безопасности рядом с грибами, хотя на протяжении веков знали, что наши посевы могут быть уничтожены их атаками. В 1840-х годах грибоподобный организм *Phytophthora infestans* уничтожил урожай картофеля в Ирландии; более миллиона человек, одна восьмая часть населения, умерли от голода. (Микроорганизм, который раньше считался грибом, теперь классифицируется как очень похожий на него организм — водную плесень.) В 1870-х годах ржавчина кофейного листа, *Hemileia vastatrix*, уничтожила кофейные плантации по всей Южной Азии, полностью изменив колониальное сельское хозяйство Индии и Шри-Ланки и перенеся производство кофе в Центральную и Южную Америку. Из-за грибов в 1920-х годах в Аппалачских лесах США исчезли миллиарды американских каштанов, а в 1940-х годах в американских городах вырубили миллионы умирающих голландских вязов. Каждый год они уничтожают пятую часть мировых продовольственных культур на полях.

Часть 4

Однако в течение многих лет медицина наблюдала за разрушениями, которые грибы наносят растительному миру, и никогда не задумывалась о том, что люди или другие животные могут подвергаться такому же риску. «Патологоанатомы растений и фермеры очень серьёзно относятся к грибам и всегда относились, как и агробизнес», — говорит Мэтью С. Фишер, профессор эпидемиологии в Имперском колледже Лондона, чья работа сосредоточена на выявлении новых грибковых угроз. «Но ими очень пренебрегают с точки зрения болезней диких животных, а также болезней человека». Поэтому, когда одичавшие кошки в Рио-де-Жанейро начали заболевать, никто поначалу не задумался о том, почему это происходит.

Уличные кошки и так живут в тяжелых условиях, они попрошайничают, дерутся и рожают бесконечное количество котят. Но летом 1998 года у десятков, а затем и сотен соседских кошек начали появляться ужасные повреждения: мокнущие язвы на лапах и ушах, затуманенные опухшие глаза, опухоли на мордах.

Кошки в Рио живут бок о бок с людьми: дети играют с ними, а женщины, особенно в бедных районах, поощряют их оставаться рядом с домами и бороться с крысами и мышами. Вскоре некоторые дети и матери тоже начали заболевать. На их руках появлялись круглые раны с корочкой по краям, а по рукам, словно по следу, тянулись твёрдые красные бугорки. В 2001 году исследователи из Фонда Освальдо Круза, больницы и научно-исследовательского института, расположенного в Рио, обнаружили, что за три года они вылечили 178 человек, в основном матерей и бабушек, от похожих уплотнений и кровоточащих ран. Почти все они ежедневно контактировали с кошками. Проанализировав эти инфекции и инфекции у кошек, которых лечили в ближайшей ветеринарной клинике, они обнаружили грибок под названием Sporothrix. Различные виды рода Sporothrix обитают в почве и на растениях. Попадая в организм через порез или царапину, этот грибок превращается в почкующуюся форму, напоминающую дрожжи.

Раньше дрожжевая форма не была заразной, но в этой эпидемии она таковой стала. Именно так кошки заражали друг друга и своих хозяев: дрожжи в их ранах и слюне передавались от кошки к кошке, когда они дрались, толкались или чихали. Кошки передавали его людям через когти, зубы и при ласках. Инфекция распространялась от кожи к лимфатическим узлам и кровотоку, а также к глазам и внутренним органам. В отчётах о случаях, собранных врачами в Бразилии, были упоминания о грибковых кистах, растущих в мозге людей.

Гриб, обладающий таким свойством, был признан новым видом, Sporothrix brasiliensis. К 2004 году в Фонде Круза от этого заболевания вылечились 759 человек; к 2011 году их число выросло до 4100. К прошлому году более чем у 12 000 человек в Бразилии на территории более 2500 миль был диагностирован этот недуг. Он распространился в Парагвае, Аргентине, Боливии, Колумбии и Панаме. «Эта эпидемия не остановится, — говорит Флавио Кейруш-Теллес, врач и доцент Федерального университета Параны в Куритибе, который столкнулся с первым случаем в 2011 году. — Она распространяется». Было непонятно, как это происходит: одичавшие кошки бродят, но не мигрируют на тысячи километров.

В Центре по контролю и профилактике заболеваний Чиллер и его коллеги предположили возможный ответ. В Бразилии и Аргентине споротрихоз был обнаружен как у крыс, так и у кошек. Заражённые грызуны могли перемещаться вместе с товарами, которые перевозились в грузовых контейнерах. Миллионы таких контейнеров ежедневно прибывают в американские порты на кораблях. Грибок может попасть в США.

Часть 5

Больная крыса, сбежавшая из контейнера, может распространить инфекцию в городе, окружающем порт. «В густонаселённых районах, где много одичавших кошек, можно увидеть увеличение числа крайне больных кошек, которые бродят по улицам, — говорит Джон Россоу, ветеринар из Центра по контролю и профилактике заболеваний, который, возможно, первым заметил возможную угрозу споротрихоза для США. — А поскольку мы, американцы, не можем не помогать бездомным животным, я полагаю, что мы увидим много случаев передачи инфекции людям». Для такого миколога, как Чиллер, такое распространение является предупреждением: царство грибов движется вперед, преодолевая границы, стремясь к любому возможному преимуществу в поиске новых хозяев. И мы, возможно, помогаем им. «Грибы живые, они приспосабливаются, — говорит он. — Из нескольких миллионов известных нам видов только около 300 вызывают заболевания у людей — пока что. В организмах, которые существуют уже миллиард лет, есть большой потенциал для чего-то нового и необычного».

Торренс Ирвин, крупный здоровый мужчина, который был спортсменом в старших классах и колледже, живёт в Паттерсоне, штат Калифорния, в тихом городке в Центральной долине, расположенном вдоль шоссе 5. Чуть более двух лет назад Ирвин купил дом в новом районе и переехал туда с женой Рондой и двумя дочерьми. Он работал менеджером на складе розничной сети Crate & Barrel и был комментатором местных молодёжных футбольных матчей. В сентябре 2018 года Ирвин почувствовал, что у него начинается простуда, от которой он не может избавиться. Он принимал «Найквил», но шли недели, а он чувствовал слабость и одышку. Однажды в октябре он упал на колени в своей спальне. Его нашла дочь.

Жена настояла на том, чтобы они обратились в отделение неотложной помощи. Врачи думали, что у него пневмония. Они отправили его домой с антибиотиками и инструкциями по применению безрецептурных препаратов. Он слабел и не мог есть. Он ходил к другим врачам, но ему становилось всё хуже, он страдал от одышки, ночной потливости и потери веса, как у больных раком. Он похудел с 127 до 70 килограммов. В конце концов один из анализов дал ответ: грибковая инфекция под названием кокцидиоидомикоз, обычно известная как лихорадка долины. «До того, как я заболел, я никогда о ней не слышал», - говорит он. Но другие — да. Ирвина направили в Калифорнийский университет в Дейвисе, расположенный в 100 милях от его дома, где был создан Центр по изучению лихорадки долины Сан-Фернандо. Это заболевание встречается в основном в Калифорнии и Аризоне, на южной оконечности Невады, в Нью-Мексико и на крайнем западе Техаса. Вызывающие его микробы Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii ежегодно заражают около 150 000 человек в этом регионе, а за его пределами об этой инфекции почти ничего не известно. «Это не национальный патоген — вы не заразитесь им в густонаселённых Нью-Йорке, Бостоне или Вашингтоне. Поэтому даже врачи считают его чем-то экзотическим. Но в регионах, где он является эндемичным, он очень распространён», - говорит Джордж Р. Томпсон, содиректор центра Дэвиса и врач, который начал наблюдать за лечением Ирвина. Как и Sporothrix, Coccidioides имеет две формы: нитевидную, хрупкую, которая существует в почве и разрушается при её перемещении. Её лёгкие компоненты могут переноситься ветром на сотни километров. Где-то в Центральной долине Ирвин вдохнул дозу этого грибка. В его организме грибок превратился в сферы, наполненные спорами, которые распространились по его крови, проникли в череп и позвоночник. Чтобы защитить его, организм выработал рубцовую ткань, которая затвердела и заблокировала его лёгкие. К тому времени, когда он попал под опеку Томпсона, через семь месяцев после того, как впервые потерял сознание, его лёгкие работали всего на 25 процентов. Несмотря на то, что это было опасно для жизни, Ирвину всё же повезло: примерно в одном случае из 100 грибок вызывает опасные для жизни образования в органах и оболочках мозга.

Часть 6А

Ирвин перепробовал все одобренные методы лечения. Существует всего пять классов противогрибковых препаратов, что немного по сравнению с более чем 20 классами антибиотиков для борьбы с бактериями. Противогрибковых препаратов так мало отчасти потому, что их сложно разработать: поскольку грибы и люди похожи на клеточном уровне, сложно создать препарат, который мог бы убивать их, не убивая при этом нас.

Это настолько сложная задача, что новый класс противогрибковых препаратов появляется на рынке только раз в 20 лет или около того: полиеновый класс, в том числе амфотерицин В, в 1950-х годах; азолы в 1980-х; и эхинокандины, новейшее средство, появившееся в 2001 году. (Также есть тербинафин, используемый в основном для лечения наружных инфекций, и флуцитозин, применяемый в основном в сочетании с другими препаратами.) У Ирвина ничего не получалось достаточно хорошо. «Я был скелетом, — вспоминает он. — Мой отец приходил в гости и сидел там со слезами на глазах. Мои дети не хотели меня видеть». В поисках решения команда Дэвиса нашла для Ирвина новый препарат под названием олорофим. Он производится в Великобритании и ещё не поступил в продажу, но в рамках клинических испытаний препарат был доступен пациентам, которым не помогли другие лекарства. Ирвин подошёл по всем параметрам. Почти сразу после того, как он получил препарат, его состояние начало улучшаться. Его щеки округлились. Он поднялся на ноги с помощью ходунков. Через несколько недель он вернулся домой.

Сейчас лихорадка долины встречается в восемь раз чаще, чем 20 лет назад. Этот период совпадает с увеличением миграции на юго-запад и западное побережье — с возведением большего количества домов, с перемешиванием почвы, а также с увеличением количества жарких и сухих дней, связанных с изменением климата. «Кокцидиоидес хорошо себя чувствует во влажной почве; он не образует споры и поэтому не особенно заразен, — говорит Томпсон. — Споры образуются в периоды засухи. И в последнее десятилетие у нас было очень много засух».

Поскольку лихорадка долины всегда была болезнью пустынь, учёные предполагали, что грибковая угроза останется в этих регионах. Но ситуация меняется. В 2010 году три человека заболели лихорадкой долины в восточной части штата Вашингтон, в 900 милях к северу: 12-летний мальчик, который играл в каньоне и вдохнул споры; 15-летний подросток, который упал с квадроцикла и заразился лихорадкой долины через раны; и 58-летний строитель, у которого инфекция распространилась на мозг.

Исследование, опубликованное два года назад, показывает, что такие случаи могут стать обычным явлением. Морган Горрис, специалист по системам Земли из Лос-Аламосской национальной лаборатории, использовал сценарии потепления климата, чтобы спрогнозировать, какая часть территории США может стать благоприятной для Coccidioides к концу этого столетия. В сценарии с самым высоким повышением температуры зона с условиями, благоприятными для лихорадки долины — среднегодовая температура 10,7 градуса по Цельсию (51 градус по Фаренгейту) и среднегодовое количество осадков менее 600 миллиметров (23,6 дюйма) — простирается до канадской границы и охватывает большую часть западной части США.

Часть 6Б

Ирвин потратил почти два года на восстановление; он по-прежнему принимает шесть таблеток олорифима в день и рассчитывает делать это бесконечно. Он снова набрал вес и силу, но его легкие по-прежнему повреждены, и ему пришлось перейти на инвалидность. "Я учусь жить с этим", говорит он. "Я буду иметь дело с этим всю оставшуюся жизнь". Штамм нашел новый способ передачи. Лихорадка долины распространилась на новую территорию. C. auris, грибок, который воспользовался пандемией COVID, проделал то же самое, заняв ниши, образовавшиеся из-за хаоса, вызванного пандемией. Этот грибок уже тогда вел себя необычно. Он вел себя не так, как другие патогенные дрожжи, которые спокойно живут в кишечнике человека и попадают в кровь или на слизистые оболочки, когда иммунная система ослабевает.

В какой-то момент в первом десятилетии XX века C. auris обрел способность напрямую передаваться от человека к человеку. Он научился жить на металле, пластике и шероховатых поверхностях, таких как ткань и бумага. Когда из-за первой волны COVID возник дефицит одноразовых масок и халатов, медицинские работники были вынуждены повторно использовать средства защиты, которые обычно выбрасывали между пациентами для предотвращения распространения инфекции. И C. auris был готов.

В Нью-Дели врач и микробиолог Анурадха Чоудхари прочла первые отчеты о случаях заболевания и была встревожена тем, что COVID, по-видимому, является в такой же степени воспалительным заболеванием, как и респираторным. Обычной медицинской реакцией на воспаление было бы подавление иммунного ответа пациента с помощью стероидов. Она поняла, что это может привести к заражению пациентов грибковыми инфекциями. C. auris, смертельный и устойчивый к лекарствам грибок, уже был обнаружен в больницах 40 стран на всех континентах, кроме Антарктиды. Если бы медицинские работники, сами того не зная, переносили грибок в своих больницах на повторно используемой одежде, это могло привести к катастрофе.

«Я подумала: «О боже, отделения интенсивной терапии будут переполнены пациентами, а меры инфекционного контроля будут нарушены», — сказала она недавно. «В любом отделении интенсивной терапии, где уже присутствует C. auris, она будет сеять хаос». В начале пандемии Чоудхари опубликовала в медицинском журнале предупреждение для других врачей. Через несколько месяцев она написала обновленную статью: в отделении интенсивной терапии на 65 коек в Нью-Дели появилась C. auris, и две трети пациентов, заразившихся грибком после госпитализации с COVID, умерли. В США в бюллетене, который получил Чиллер, было указано несколько сотен случаев в больницах и домах престарелых в Лос-Анджелесе и близлежащем округе Ориндж, а в одной больнице во Флориде было выявлено 35 случаев. Там, где их было несколько, Центр по контролю и профилактике заболеваний США предполагал, что их было больше, но из-за перегруженности работой по уходу за пациентами с коронавирусом плановые тесты, которые позволили бы заглянуть в замочную скважину и увидеть скрытое распространение вируса, не проводились. Предполагаемое количество видов грибов: 5 миллионов.

Часть 7

Часть проходите пересаживайтесь можно

Количество известных видов, вызывающих заболевания у человека: 300. Как бы плохо это ни было, врачи, знакомые с грибками, ожидали более серьезной угрозы: распространения другого грибка, которому COVID может дать преимущество. В природе Aspergillus fumigatus выполняет функцию уборщика. Он способствует разложению растительности, не давая миру утонуть в мертвых растениях и осенних листьях. Однако в медицине Aspergillus известен как возбудитель оппортунистической инфекции, которая возникает, когда ослабленная иммунная система человека не может избавиться от его спор. У людей, которые уже больны, смертность от инвазивного аспергиллеза составляет почти 100 процентов.

Во время пандемии птичьего гриппа H1N1 в 2009 году Aspergillus начал находить новых жертв — здоровых людей, единственным заболеванием которых был грипп. В больнице Нидерландов поступали пациенты с гриппом, которые не могли дышать и впадали в шок. Через несколько дней они умирали. К 2018 году то, что врачи называли инвазивным аспергиллезом легких, встречалось у каждого третьего пациента в критическом состоянии с гриппом и убивало до двух третей из них. Затем появился коронавирус. Он поражал внутреннюю поверхность легких так же, как грипп. Сети оповещения, связывающие врачей-инфекционистов и микологов по всему миру, заполнились сообщениями об аспергиллезе, поражающем пациентов с COVID: в Китае, Франции, Бельгии, Германии, Нидерландах, Австрии, Ирландии, Италии и Иране. Каким бы сложным осложнением ни был C. auris, Aspergillus был еще хуже. C. auris встречается в больницах. Место, где пациенты подвергались воздействию Aspergillus, было повсюду. Не было способа избавиться от спор в окружающей среде или предотвратить их попадание в организм людей.

В Балтиморе врач Карен Манн, профессор медицины и онкологии в Медицинском центре Джонса Хопкинса, руководит отделением трансплантации и инфекционных заболеваний в онкологии. Инфекции, которые развиваются у людей, получивших новый орган или трансплантат костного мозга, — привычное для неё дело. Когда появился COVID, она была обеспокоена, что Aspergillus распространится и что американские больницы не готовы к этой угрозе и могут её пропустить.

Университет Джонса Хопкинса начал тестировать пациентов с ковидом в своих отделениях интенсивной терапии с помощью молекулярных диагностических тестов, которые используются в Европе, чтобы вовремя выявить инфекцию и попытаться её вылечить. В пяти больницах, входящих в систему Университета Джонса Хопкинса, было обнаружено, что у одного из 10 человек с тяжёлой формой COVID развивался аспергиллёз. Несколько пациентов умерли, в том числе один, у которого аспергиллез поразил мозг. Марр опасался, что по всей стране было много других подобных случаев, болезнь которых не была вовремя выявлена. "Это плохо", - сказал Марр весной этого года. "Аспергилл сейчас более важен при COVID, чем C. auris. Без сомнения." Проблема борьбы с патогенными грибками заключается не только в их опасности и коварстве.

Дело в том, что грибки научились очень хорошо защищаться от лекарств, которые мы используем, чтобы попытаться их уничтожить. Эта история похожа на историю с устойчивостью к антибиотикам. Производители лекарств играют в «чехарду», пытаясь опередить эволюционные маневры, которые бактерии используют, чтобы защититься от лекарств. Для грибов история та же, но хуже. Грибковые патогены приобретают устойчивость к противогрибковым препаратам, но арсенал таких препаратов меньше, потому что угроза выявлена относительно недавно.

Часть 8

«В начале 2000-х, когда я перешёл из академической среды в индустрию, в разработке противогрибковых препаратов не было ничего», — говорит Джон Х. Рекс, врач и давний сторонник разработки антибиотиков. Рекс — врач компании F2G, которая производит ещё неодобренный препарат, который принимал Торренс Ирвин. «Нигде в мире не было противогрибковых препаратов, которые проходили бы клинические или даже доклинические испытания». Сейчас это не так, но исследования продвигаются медленно.

Как и в случае с антибиотиками, финансовая выгода от вывода нового препарата на рынок не гарантирована. Но разработка новых препаратов имеет решающее значение, потому что пациентам, возможно, придётся принимать их месяцами, а иногда и годами, а многие из существующих противогрибковых препаратов токсичны для нас. (Амфотерицин В называют «взболтай и запеки» из-за его изнурительных побочных эффектов.) «Как врач, вы делаете выбор: бороться с грибковой инфекцией ценой почек, — говорит Сиара Кеннеди, президент и генеральный директор Amplyx Pharmaceuticals, которая разрабатывает новый противогрибковый препарат. — Или не бороться с грибковой инфекцией, зная, что пациент умрёт».

И впервые такая вакцина может быть в пределах досягаемости. Причина относительно невысокой заболеваемости лихорадкой долины, несмотря на то, что 10% населения США проживает в эндемичных районах, заключается в том, что инфекция обеспечивает пожизненный иммунитет. Это позволяет предположить, что вакцина может быть создана, и с 1940-х годов исследователи пытаются ее разработать.

Прототип, в котором использовалась убитая форма Coccidioides, принимающая внутри организма форму грибковых сфер, наполненных спорами, отлично сработал на мышах. Но в 1980-х годах клинические испытания на людях с треском провалились. «Мы делали это в стесненных обстоятельствах, и все хотели, чтобы это сработало, — говорит Джон Гальджани, который сейчас является профессором и директором Центра передового опыта Valley Fever в Медицинском колледже Университета Аризоны и участвовал в этом исследовании 40 лет назад. — Даже несмотря на (плохие) реакции и то, что исследование длилось три года, мы сохранили 95 процентов участников».

Возьмем, к примеру, собак. Они постоянно роются в земле, и это подвергает их большему риску заражения лихорадкой долины, чем людей. В нескольких округах Аризоны около 10 процентов собак ежегодно заболевают этой болезнью, и у них чаще развиваются тяжелые формы с поражением легких, чем у людей. Они ужасно страдают, а их лечение занимает много времени и стоит дорого. Но уязвимость собак — а также более низкие стандарты, которые федеральные агентства предъявляют к одобрению лекарств для животных по сравнению с лекарствами для людей, — делают их идеальной системой для тестирования возможной вакцины. А любовь владельцев к своим питомцам и их готовность опустошать свои кошельки, когда это возможно, могут впервые превратить возможность в реальность.

Часть 9

Гальджани и его группа из Аризоны сейчас работают над новой формулой вакцины благодаря финансовым пожертвованиям сотен владельцев собак, а также гранту Национального института здравоохранения и коммерческой поддержке калифорнийской компании Anivive Lifesciences. Тестирование еще не завершено, но вакцина может выйти на рынок для использования на собаках уже в следующем году. «Я думаю, что это доказательство концепции противогрибковой вакцины — ее применение на собаках и безопасность», — говорит Лиза Шубиц, ветеринар и научный сотрудник центра в Аризоне. «Я действительно верю, что это путь к созданию вакцины для человека».

Эта инъекция не зависит от убитой формы гриба Coccidioides. Вместо этого она использует живую версию гриба, из которой был удален ген, CPS1, который является ключевым для его репродуктивного цикла. Потеря означает, что грибы не могут распространяться. Ген был обнаружен группой фитопатологов, а позже был идентифицирован у Coccidioides Марком Орбахом из Университета Аризоны, который изучает взаимодействия хозяина и патогена.

Создав мутанта Coccidioides с удлиненным геном, он и Гальджани экспериментально заразили лабораторных мышей, выведенных для повышенной чувствительности к грибку. Микроб вызвал сильную иммунную реакцию, активировав T-хелперы 1-го типа, которые обеспечивают стойкий иммунитет. Мыши прожили шесть месяцев, и у них не было симптомов лихорадки долины, хотя команда пыталась заразить их неизмененным Coccidioides.

Когда исследователи вскрыли мышей в конце этого полугодия, они почти не обнаружили грибка в их легких. Такая длительная защита от инфекции делает грибок с измененным геном наиболее перспективной основой для вакцины со времен работы Гальджани в 1980-х годах. Но превратить вакцину, разработанную для собак, в вакцину, которую можно использовать на людях, будет непросто.

Вакцинация собак находится в ведении Министерства сельского хозяйства США, но одобрение вакцины для людей будет контролироваться Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Потребуются клинические испытания, которые, вероятно, продлятся несколько лет и в которых примут участие тысячи людей, а не небольшого количества животных, использованных в испытаниях на собаках. В отличие от прототипа 1980-х годов, новая вакцина содержит живой организм. Поскольку ранее подобная вакцина никогда не была одобрена, у разработчиков и регулирующих органов нет заранее установленных критериев оценки. «Мы бы одновременно управляли самолетом и строили его», — говорит Гальджани.

По его оценкам, на создание вакцины от лихорадки долины для людей может потребоваться пять-семь лет и около 150 миллионов долларов — инвестиции, сделанные на фоне неопределенных перспектив получения прибыли. Но успешный комплекс мог бы принести широкую пользу, защищая постоянных жителей Юго-Запада, а также военнослужащих на 120 базах и других объектах в эндемичном районе, плюс сотни тысяч мигрантов-«снежных птиц», которые посещают его каждую зиму. (Три года назад CDC выявил случаи лихорадки долины в 14 штатах за пределами эндемичной зоны. Большинство из них были жителями Юго-Запада, у которых диагноз был поставлен после возвращения домой.) По некоторым оценкам, вакцина потенциально может ежегодно экономить 1,5 миллиарда долларов на медицинских расходах. «Я не мог представить, что 10 лет назад у нас будет вакцина, — говорит Гальджани, — но я думаю, что сейчас это возможно».

Если будет создана одна противогрибковая вакцина, она проложит путь к созданию другой. Если иммунизация будет успешной — с научной точки зрения, в качестве объекта регулирования и в качестве вакцин, которые люди будут готовы принимать, — нам больше не нужно будет постоянно остерегаться грибного царства.

Часть 10

Мы сможем жить рядом с ним и внутри него, безопасно и уверенно, не опасаясь разрушений, которые оно может причинить. Но до этого еще годы, а грибки движутся прямо сейчас: меняют свои привычки, меняют свой паттерн, пользуясь чрезвычайными ситуациями, такими как COVID, для поиска новых жертв. Чиллер из CDC обеспокоен. «Последние пять лет действительно ощущались так, будто мы просыпаемся в совершенно новом мире, в мире грибов, к которому мы просто не привыкли, — говорит Чиллер. — Как нам оставаться начеку? Как нам задавать себе вопросы, чтобы понять, что может произойти дальше? Мы изучаем эти явления не как академическую задачу, а потому что они показывают нам, что может произойти. Нам нужно быть готовыми к новым сюрпризам».

Переходи на наш ТГ канал @g2f_center и пиши под постом «хочу гайд»